A hemoglobina é uma molécula de proteína composta de dois pares de cadeias globínicas, polipeptídicas. Cada cadeia contém uma molécula heme que é responsável pelo transporte de oxigênio. As cadeias globínicas são semelhantes umas as outras, consistindo de uma série de aminoácidos. A cadeia beta possui 146 aminoácidos e a cadeia alfa 141. Além das cadeias alfa (a ) e beta (b ) que constituem a hemoglobina A (de adulto ), os tipos de cadeias polipeptídicas variam de acordo com o estádio de desenvolvimento intra-uterino. Todas são chamadas por letras gregas : gama (g ), delta (d ), épsilon (e ) e zeta (z ). As cadeias zeta e épsilon são sintetizadas no início da vida intra-uterina ; as cadeias alfa e gama, na vida fetal e as cadeias alfa, beta e delta na vida pós fetal.

No início da vida embrionária, a cadeia z e a cadeia e se combinam para formar a hemoglobina Gower I (z 2 e 2), a cadeia a e a e se combinam para formar a hemoglobina Gower II (a 2 e 2) e a cadeia zeta com a cadeia gama para formar a hemoglobina Portland (z 2 g 2). Na vida fetal, a molécula predominante é a hemoglobina (Hb) Fetal (F = a 2 g 2) enquanto que após o nascimento a Hb F é substituída pela Hb A (A = a 2 b 2) e Hb A2 (A2 = a 2 d 2). Os trabalhos descritos sugerem que as hemoglobinas embrionárias foram antecedentes da hemoglobina A que sofreram mutações e evoluíram para as hemoglobinas A, Fetal e A2.

Toda a informação genética da hemoglobina está na sua estrutura de DNA, como qualquer proteína.

Cada molécula de hemoglobina carreia quatro moléculas de oxigênio, cada uma ligada a um dos grupos heme, quando totalmente saturada. A estrutura tetramérica da hemoglobina é essencial para o transporte de oxigênio assim como os movimentos cooperativos das mesmas moléculas, dando lugar a uma curva de dissociação de forma sigmóide . A molécula tem duas conformações associadas com os estados oxigenado e desoxigenado. Durante a oxigenação as duas cadeias beta se movem juntas levando a uma maior avidez pelo oxigênio. A habilidade do 2, 3 Difosfoglicerato (2,3 DPG) para reduzir a afinidade de oxigênio pela molécula de hemoglobina é dependente da estabilização da ligação entre as duas cadeias beta. Uma queda no pH ou aumento na temperatura também poderá favorecer a conformação da hemoglobina desoxigenada e então diminuir sua afinidade pelo oxigênio. Qualquer alteração estrutural na cadeia globínica pode interferir com o movimento molecular normal e assim modificar a capacidade de liberação de oxigênio pela molécula de hemoglobina. A capacidade do sangue de liberar oxigênio aos tecidos pode ser modificada por um desses fatores (geralmente a quantidade de 2,3 DPG), uma vez que essa quantidade altera a posição da curva de dissociação do oxigênio. Assim, na anemia o efeito na liberação tissular de oxigênio causado pelo baixo conteúdo de hemoglobina é parcialmente compensado por um aumento no 2,3 DPG que leva a um aumento na capacidade de liberação de oxigênio pela molécula de hemoglobina.

A hemoglobina falciforme (Hb S) é um exemplo de mutação qualitativa na molécula da hemoglobina. Os estudos demostraram que na cadeia b da hemoglobina na posição do Carbono 6 houve uma substituição do aminoácido glutâmico pela valina . Essa mutação é a responsável pela tendência da HbS desoxigenada formar polímeros e tomar a forma afoiçada.

A Hb C também é outro caso de alteração qualitativa em que o ácido glutâmico é substituído pela lisina.

Isto leva a uma ampla variedade de manifestações clínicas. Para se entender a fisiologia da anemia falciforme(AF) é necessário considerar informações básicas sobre a molécula de hemoglobina e seu controle genético. Os efeitos da hemoglobina anormal na hemácia , a interação das hemácias com outras células do vaso sangüíneo e a interrupção no fluxo sangüíneo e os efeitos da isquemia nos tecidos deve ser considerado.

No gem siclêmico há uma mutação em um ponto do código genético da molécula de hemoglobina que leva à substituição do ácido glutâmico na sexta posição beta globínica pela valina. A valina é um aminoácido neutro enquanto que o ácido glutâmico é carregado negativamente . Assim a valina permite a aproximação das moléculas de hemoglobina e consequentemente a polimerização quando desoxigenada. Isso acontece devido a molécula desoxigenada ficar em um estado "tenso" que permite o contato entre as regiões de deoxihemoglobina o que não é possível no estado oxigenado.

Os estudos em microscopia eletrônica tem mostrado que as células irreversivelmente afoiçada praticamente não tem hemoglobinas polimerizadas e ainda, retém a forma afoiçada. Assim, a forma "em foice" das células é devida a uma fixação das proteínas do citoesqueleto da membrana que devem então serem responsabilizadas pela forma irreversivelmente afoiçada.

A polimerização da hemoglobina e o afoiçamento da célula são dependentes da concentração de hemoglobina siclêmica. Assim, a formação de hemácias densas, desidratadas tem um efeito deletério no processo de afoiçamento. Os indivíduos com "traço" da AF (Hemoglobinopatia AS) possuem na maior parte dos casos 40% de HbS e são assintomáticos, sem anemia. Vários investigadores tem feito estudos afim de se determinar o processo responsável pela perda de água da célula.

Alguns autores (15) descreveram um trabalho em que o assunto era se discutir conteúdo de água das células e as alterações na tensão de oxigênio. As células que foram acentuadamente desidratadas antes da desoxigenação não eram capazes de assumir a morfologia típica de drepanócitos. Isto se verificou tanto para as células com uma média elevada de hemoglobina corpuscular media, hemácias afoiçadas discoides e para as células irreversivelmente afoiçadas. Quando essas células foram ressuspensas num meio hipotônico antes da desoxigenação, elas se afoiçavam com a morfologia característica das hemácias afoiçadas com uma concentração de hemoglobina corpuscular media normal.

Já Join e Sohet realizaram um trabalho de pesquisa em que concluíram que indivíduos com anemia falciforme tem um número variável de células irreversivelmente afoiçadas que poderiam contribuir na fisiopatologia da anemia falciforme. O estudo foi feito para se determinar o possível papel da peroxidação lipídica na formação das células irreversivelmente afoiçadas e concluíram que as células irreversivelmente afoiçadas provavelmente sofreram anteriormente uma lesão peroxidativa e acúmulo de malonildialdeído in vivo.

Também há uma auto - oxidação da membrana da célula da hemácia. As hemácias siclêmicas produzem grandes quantidades de moléculas de oxigênio reativas.

A polimerização da molécula da hemoglobina intracelularmente é o determinante mais importante das manifestações clínicas e biológicas da Doença Falciforme e a hemoglobina fetal tem aí o seu papel predominante. Na hemoglobina fetal não ocorre polímeros de hemoglobina S e sua expressão intracelular nas hemácias falcêmicas inibem a polimerização

A Persistência Hereditária da Hemoglobina Fetal (PHHF) em pacientes com AF torna esses pacientes assintomáticos em razão da HbF ser mais ávida pelo oxigênio trazendo a curva de dissociação da oxihemoglobina desviada para a esquerda. Dessa forma a Hb Fetal em maior quantidade nas hemácias torna-a mais oxigenada, diminuindo assim o fenômeno do afoiçamento, causador dos sintomas agudos e crônicos da AF.

Os níveis de hemoglobina Fetal são elevados ao nascer e vão diminuindo com o crescimento. Sendo assim, protege o recém nato das manifestações clínicas da hemoglobinopatia (46) .Uma pesquisa realizada envolvendo 105 pacientes com AF demonstrou que a média da HbF em cada grupo é maior do que na população geral normal . Nos segmentos etários de 0 a 5 anos (gráfico) os níveis de Hb F são mais elevados (média de HbF: 13,8% e 12,3%) e depois há uma queda nos grupos etários que se sucedem. Na faixa etária compreendida entre 30 a 40 anos ocorreu um segundo pico de HbF (média de Hb F: 8,45%). Após os 40 anos, os sete pacientes estudados apresentaram uma média de HbF de 3,13%. Assim sendo, a média da HbF na população de pacientes com AF é maior que na população geral normal. Até os 10 anos de idade predomina uma faixa elevada de HbF que vai caindo progressivamente. Há uma tendência do sexo feminino a apresentar HbF mais alta do que no sexo masculino ( Gallo da Rocha, em publicação).

Grupo 1: 13,8%

Grupo 2: 12,3%

Grupo 3: 8,7%

Grupo 4: 7,5%

Grupo 5: 4,1%

Grupo 6: 8,4%

Grupo 7: 3,13%

O estudo demonstrou que a média da HbF em cada grupo é maior do que na população geral normal, em concordância do descrito por Davis (9).

Nota-se pelo gráfico que nos segmentos etários de 0 a 5 anos os níveis de hemoglobina Fetal são mais elevados (média de 13,8% e 12,3%) e depois há uma queda nos grupos etários que se sucedem. Na faixa etária compreendida entre 30 e 40 anos ocorreu um segundo pico de HbF (média de HbF: 8,45%). Após os 40 anos, os sete pacientes estudados apresentaram uma média de HbF de 3,13%.

No livro de Serjeant (70) ele expõe que há uma queda significativa da HbF em homens entre os grupos de 5 a 9 anos e de 20 a 40 anos.

Nesses dois grupos de faixa etária, com relação a sexo, não notamos diferença estatisticamente significativa, porém com uma tendência a significativa no grupo 4(quadro acima).

• a média da HbF na população de pacientes com AF é maior que na população geral normal
• até os 10 anos de idade predomina uma faixa elevada de HbF que vai caindo progressivamente. Observamos um aumento no grupo de 30 a 40 anos, podendo significar que os pacientes do grupo intermediário que sobreviveram até 30 anos provavelmente foram os que apresentaram HbF mais elevada.
• Surpreendentemente os pacientes com mais de 50 anos apresentaram um nível média de HbF menor que no grupo etário anterior.
• O estudo em ambos os sexos demonstrou uma tendência das pacientes do sexo feminino a apresentarem um nível de HbF maior do que no sexo masculino.

Nas Talassemias há alteração quantitativa na produção das cadeias polipeptídicas da hemoglobina. Levando a um desequilíbrio, que é classificado de acordo com a cadeia afetada. Se a produção de cadeias a está diminuída é chamada de Talassemia Alfa. Se for de cadeias b , Talassemias Beta. Há outros tipos menos comuns de Talassemia acometendo mais de uma cadeia polipeptídica de hemoglobina, como o caso de l b Talassemia .Este desequilíbrio na síntese de cadeias globínicas causa as manifestações clínicas e existem vários mecanismos pelos quais isso pode acontecer .Os mais comuns são: deleção de gem, perda de uma seção do gem e erros de transcrição.

Sendo a Hb S uma anormalidade da cadeia b , esta pode se somar à alteração quantitativa da cadeia e portanto dar lugar à associação da Anemia Falciforme com Talassemia Alfa ou Beta, modificando assim a sintomatologia clínica e evolução do paciente.

A maioria das Talassemias Alfa são decorrentes de deleção de gem. Cada pessoa normal herda quatro gens globínicos a , podendo-se escrever o genótipo assim:

a a /a a .A deleção de um dos pares dos gens alfa globínicos (a -/a a ) causa a Talassemia a +, enquanto a deleção de ambos os pares (--/a a ) resulta na grave Talassemia a 0.

Há casos em que não há deleção, porém um mau funcionamento do gem como na Hb de Constant Spring.

A ausência de cadeias Beta é chamada de Talassemia b 0 e a redução da síntese de cadeias beta, de Talassemia b + e nesses casos a clínica é variável dependendo da atividade do gem globínico beta. Há um trabalho descritivo de 3 subgrupos de STalassemia b +, conforme a clínica do paciente (70 ) tipos I, II e III..

A maioria das Talassemias beta são devidas a uma única mutação puntual .A herança de gens Talassêmicosb + significa que há produção de cadeias b em pouca quantidade, menor que o normal. Se a herança é de gem b 0 não há produção de nenhuma cadeia b .Na Talassemia b + há produção de 20 a 30% de hemoglobina A . Portanto a extensão da deleção e da função dos gens que sobraram determina a característica clínica dos diferentes genótipos.

Num estudo feito descreveu-se que haveria múltiplas mutações produzindo o gem S e que estas estariam baseadas na diferente distribuição geográfica dos haplotipos b na África, onde o gem S está associado a pelo menos três estruturas cromossomiais representando mutações. Dessa forma o haplotipo Benin seria o responsável pela maior parte da cadeia globínica b S da África Centro Leste; o haplotipo Senegal pelo gem da África Leste - Atlântica e o haplotipo Banto pela região Central da África. O haplotipo asiático seria responsável pela maior parte dos gens b S na província Leste da Arábia Saudita e Índia Central. Dessa forma teria ocorrido uma mutação do gem falciforme em três ocasiões no continente africano e pelo menos uma vez na Península Arábica ou Índia Central (57 ) . Desta distribuição primária o haplotipo Benin parece ter se espalhado para a América do Norte (53), Sicília (63) nordeste a Grécia (10), sudoeste da Turquia ( 4 ) e ao sudoeste da Arábia Saudita ( 63). Conclui ainda que o haplotipo Centro Africano era o responsável pela maior parte dos gens b S no Quênia (52 ).

Em 1996, ZH Lu e MH Steinberg descreveu que os diferentes haplotipos podem ser marcadores ligados ao DNA que modulam a expressão do gem gama globínico. Dos estudos que fez concluiu que as variações nessas áreas são mecanismos raros de modulação de hemoglobina Fetal na AF (44 ).

Os trabalhos anteriores relacionam os haplotipos Benin e Banto como tendo pior evolução; o Senegal como tendo prognóstico intermediário e o CAR (República Centro Africana), também chamada de haplotipo asiático como tendo a evolução mais benigna.

O livro Fluxo e Refluxo de Pierre Verger, trata sobre o tráfico de escravos e lá encontramos o relato de que no Rio de Janeiro havia uma sensível predominância dos negros bantos sobre os da Costa da Mina , indicação essa através de cifras encontradas nas listas de Cartas de Alforria fornecidas entre 21 de junho e 26 de agosto de 1864. Em uma lista de 504 escravos libertados, 481 eram bantos, ou seja segundo o trabalho acima, teriam o pior prognóstico se carreassem o gem da Anemia Falciforme, e somente 23 ou seja, 25% da região do golfo do Benin (também com haplotipo de pior prognóstico). Na Bahia predominava o Benin e os costumes daquele lugar no Brasil é notável enquanto a influência banto do Congo e Angola são mais aparentes no resto do Brasil.

Mais atualmente verificou-se que não eram exatamente os haplótipos que determinava o prognóstico dos pacientes com AF.

Cinco fatores foram propostos como influentes na variação da HbF na AF: idade, sexo, números de gens falcêmicos, haplotipo beta globínico e o locus da produção de célula F ligado ao cromossoma X (FCP). Concluiu-se então que:

1. O FCP é responsável por cerca de 40% da variabilidade dos níveis de HbF.
2. Quando se retira a influência do FCP o haplotipo beta globínico é responsável por 14% da variabilidade restante dos níveis de HbF.
3. Os outros fatores tem pouca influência.

Dessa forma registrou-se nesse trabalho que o locus FCP ligado ao cromossoma X é o maior determinante dos níveis de HbF na Hemoglobinopatia SS e que outros fatores ligados ao haplotipo b globínico (Benin, Banto ou República Central Africana e Senegal) tem somente pequeno efeito na variação dos níveis de HbF no estado homozigoto ou heterozigoto. A metade da variabilidade da HbF ainda permanece para ser explicada (14)

Miller et al(47 ) sugeriu que o parasitismo de hemácias na célula afoiçada levava a um afoiçamento seletivo de células parasitadas e assim elas seriam removidas mais rapidamente pelo sistema retículo endotelial do baço. Com o advento de outras pesquisas começou a ser notado que a mudança de um ambiente endêmico de malária para um não endêmico como os Estados Unidos levou a uma queda de 15% para 8% de positividade para o gem S na população afro- descendente, num período de tempo que levou de 3 a 5 gerações ( 3 ).

Isso foi feito a partir de um programa de implantação de AF no E. Rio de Janeiro e da criação de um Grupo de Trabalhos de AF pela Vice Governadora do Estado do Rio de Janeiro, Ex.ma Sra. Benedita da Silva (setembro de 1999). Fomos a vários locais do Estado para fazer palestras e distribuir cartilhas e coletamos amostras da população negra. Foram estudadas 355 amostras de sangue para estudo eletroforético de hemoglobina no Laboratório Lâmina pelo Setor de Hematologia (Gallo da Rocha, HHAG, Gama de Sá AC e Maia EG, trabalho em publicação).Os Kits de Eletroforese de Hemoglobina foram doados pelo Analise Produtos e Serviços para Laboratórios RJ.

Município o Rio de Janeiro

22/234 (9,4%) de Hemoglobinopatia AS.

3/234 (1,2%) de AC;

1/234 (0,4%) SS;

1/234 (0,4% ) de Talassemia minor

355 coletas 26/355 (7,3%) de traço falcêmico;

4/355 (1,12%)de Hemoglobinopatia AC;

1/355 (0,28%) de Anemia Falciforme – Hemoglobinopatia SS;

1/355 (0,28%) de traço talassêmico (talassemia minor)

Notamos até o momento que há uma prevalência maior no município do Rio de Janeiro, comparado à região norte do Estado (Carmo e Macuco). Esse fato poderia ser devido a maior concentração de O2 ao nível do mar e à migração da população sem o gem S para lugares mais altos, onde o oxigênio é mais rarefeito. Como ainda é um estudo piloto não há conclusões definidas a esse respeito.

A distribuição da Hemoglobina C é mais limitada, sendo primariamente restrita ao nordeste de Gana (19 ).

Na América do Norte e Caribe a proporção do traço C é de 2 a 3,5% na população de raça negra (70 )

No Rio de Janeiro, a prevalência na população negra é de 1,12% (Gallo da Rocha, em publicação).

É encontrada em todos os lugares com maior prevalência em Punjab (64).

O gem a Talassêmico ocorre em 5% das pessoas no sudeste da Ásia e menos que 1% na população Mediterrânea. A população negra americana e jamaicana tem uma freqüência de 24 a 35% de heterozigotos e 3% de homozigotos (70 ).

Sua prevalência ( Minor) no Estado do Rio de Janeiro é de 0,53% na população de raça negra (Gallo da Rocha, em publicação).

A Doença Falciforme engloba um grupo de patologias que apresentam positividade ao Teste de Afoiçamento:

• Doença homozigótica SS
• Heterozigotia dupla SC
• Talassemia Sb 0
• Talassemia Sb +

A incidência esperada na população pode ser aproximada pelo estudo dos portadores do traço falcêmico. Assim, em uma comunidade onde 10% tem o traço, a chance de qualquer mãe ou pai de ter o traço será 1 em 10 pessoas afrodescendente. Presumindo casamentos ao acaso, 1 em 100 relacionamentos será entre pais com o traço. Uma vez que 1 em 4 filhos tem a chance de nascer com anemia falciforme (SS) a incidência pode ser em torno de 1 em cada 400 ou 2,5 casos por 1000 nascimentos (70).

Diagnóstico:

O diagnóstico de certeza é dado com a eletroforese de hemoglobina.

A eletroforese de hemoglobina em pH alcalino permite identificar as hemoglobinas: A,F,S/G/D,C/E/O- Arab, H e outras variantes menos comuns.Com uma eletroforese de boa qualidade podemos visualizar quando os níveis de hemoglobina F estiverem acima de 2%

A hemoglobina A2 pode ser determinada pela eletroforese ou pelo estudo em coluna.

Os pacientes que tem uma banda no local de mobilidade S necessitam fazer o teste de afoiçamento ou a eletroforese em pH ácido, já que a D corre no mesmo local que a s em pH alcalino.

A eletroforese em pH geralmente é um estudo complementar após a corrida eletroforética em fita alcalina. Há diferenças nas mobilidades das bandas. Distinguem o S do D mas não distingue entre a maior parte dos tipos G e D. Distingue C da E, C Harlem e O Arab.

Outros testes são indicados para distinguir a D da G ( análise de DNA). Um teste de solubilidade está indicado quando a mobilidade ácida sugere C Harlem, uma hemoglobina variante em que a mutação S é uma das mutações, mais do que a hemoglobina C.

Quantificação da hemoglobina A2 por cromatografia em microcoluna:

Esse é um método importante para quantificação de hemoglobina A2 para o diagnóstico de traço beta Talassêmico. Essa técnica é de valor para se distinguir a SS (A2<4%) e S Beta zero Talassemia (hemoglobina A2> 4%). Entretanto é importante saber que a coexistência de traço alfa Talassêmico irá influenciar esses valores e pode dificultar a interpretação

Focalização isoelétrica:

As hemoglobinas que podem ser diferenciadas uma das outras por esse método. Um aumento irreal da hemoglobina A2 pode ser observado nesse exame.

HPLC (high performance liquid chromatography):

HPLC pode ser usada para a quantificação de hemoglobina A2 e F. A HPLC dá quantificação precisa da hemoglobina A2 , sendo útil para o diagnóstico de traço beta Talassêmico. Entretanto a hemoglobina A2 não pode ser conveniente separada quando na presença de hemoglobina S. Além disso a hemoglobina A2 não pode ser geralmente separada da hemoglobina E, assim impossibilitando o diagnóstico diferencial entre a E/Beta zero Talassemia e homozigotia de hemoglobina E.

Alfa Talassemia:

O screening inicial para alfa zero traço Talassêmico é feito pelos índices hematimétricos. Testes posteriores estão indicados se a Hemoglobina Corpuscular Média < 25 pg e se traço beta e delta- beta Talassêmico e hemoglobina Lepore foram excluídos. Casos ocasionais de traço alfa Talassêmico podem apresentar uma HCM entre 25 e 26 pg, mas são raros (<1%)

Falso positivo: soluções salinas hipertônicas por exemplo, pelo uso de metabissulfito de sódio a 4%.

Falso negativo: metabissulfito deteriorado ou mal vedação da lamínula, permitindo a passagem de oxigênio para a solução.

Teste de solubilidade :

É usado quando não se tem citologistas para avaliar o teste de afoiçamento.

Em ambos os testes a limitação é a não diferenciação dos portadores AS , SS, SC, SD, S Talassemia etc.

A oclusão vascular é de fator crucial para se explicar o quadro clínico da anemia falciforme. A oclusão vascular pode ocorrer na micro e na macro circulação. A primeira é responsável pelos fenômenos dolorosos e a segunda pela falência de órgãos.

Para bem explicar o fenômeno do afoiçamento, os eventos ocorrem em uma seqüência:

1. Inicialmente há polimerização da hemoglobina S,
2. Segue-se a diminuição da flexibilidade das hemácias,
3. Há a oclusão da microcirculação,
4. Como conseqüência há hipoxia tissular,
5. Ocorre lesão tissular que dispara o estímulo doloroso.

A polimerização da hemoglobina S ocorre quando há desoxigenação. Cada rede polimerizada consiste de 14 fibras num arranjo helicoidal.

Na falta de oxigênio ocorre ponte hidrofóbica entre a valina de um tetrâmero e fenilalanina b 85 e leucina b 88 do tetrâmero adjacente, levando a geração de um ninho de hemoglobina S polimerizada. Quando 30 tetrâmeros de hemoglobina S desoxigenada se agregam, geram um núcleo crítico, ao qual outros tetrâmeros são adicionados para formar um polímero estável. Este polímero estável provê a área de superfície necessária para o início de uma segunda fase de nucleação no qual virão outras formações de fibras. Com a evolução da polimerização, mais área de superfície torna-se disponível para a nucleação heterogênea e o processo se torna autocatalítico. Esse duplo mecanismo de nucleação é responsável pelo encurtamento de tempo entre o início da nucleação do polímero e o aumento exponencial na formação do polímero.

A quantidade de polimerização intracelular de desoxi hemoglobina S é um processo complexo e depende de um número de fatores incluindo a concentração intracelular de hemoglobina, a composição intracelular de hemoglobina (percentagem de outras hemoglobinas como a F e C), a percentagem de saturação de oxigênio, temperatura, pH, força iônica e 2,3 DPG (75). A oclusão microvascular ocorre sempre que as condições intra e extracelulares promover a geração de número suficiente de células afoiçadas rígidas com hemoglobina polimerizada capaz de bloquear os capilares. Isso inclui as seguintes situações

1. Aumento do número de hemácias SS densas que contém hemoglobina S polimerizada mesmo com saturação arterial de oxigênio.
2. Rápida desoxigenação, que resulta na formação de extenso polímero de hemoglobina S sem o clássico aspecto de afoiçamento. Esse mecanismo pode explicar o seqüestro seletivo das hemácias SS densas contendo polímeros de hemoglobina S mas sem afoiçamento morfológico.
3. Situações que prolongam o tempo de trânsito pela microcirculação, como o aumento da adesividade ao endotélio e tonus vascular aumentado.

A reologia da hemácia afoiçada tem um papel importante na patogenese da oclusão vascular; entretanto a reologia do sangue não é definida por um único fator mas é influenciada por um número de fatores como a viscosidade plasmática, hematócrito, concentração de hemoglobina celular, propriedades mecânicas de membrana e relação volume/área de superfície das hemácias. Esses fatores estão intimamente relacionados e a alteração em um parâmetro geralmente afeta o outro. Assim, uma vez uma hemácia afoiçada torna-se desidratada, sua deformabilidade diminui e isto por sua vez aumenta a viscosidade sangüínea.

Portanto uma das conseqüências da polimerização intracelular da hemoglobina S é a desidratação celular devida a perda de K e água. A idade da célula interfere provavelmente pela diminuição da interação de proteína esquelética (spectrin- spectrin ou spectrin- proteína actínica) leva a um aumento da lesão oxidativa.

A relevância clínica das propriedades reológicas das hemácias falcêmicas faz corpo com a rigidez e deformação das hemácias na microcirculação. Estas células podem ser seqüestradas na microcirculação e no sistema retículo endotelial. A desoxigenação acentua a deformação das hemácias e o efeito deletério que elas provocam na dinâmica da microcirculação. Isso pode levar a bloqueio do fluxo sangüíneo com conseqüente hipoxia e lesão. As hemácias afoiçadas tem maior aderência ao endotélio vascular do que as hemácias rígidas irreversivelmente afoiçadas. (5)

As mutações no Oeste da África e sua rápida expansão ocorreu provavelmente em torno de pelo menos há 2000 anos.

O tráfico de escravos trouxe para os países das Américas, negros provenientes das mais diversas regiões da África. Disso teve início uma mistura de usos e costumes estranhos tanto para uns como para outros.

Na Bahia e Rio de Janeiro alguns aspectos da cultura africana na primeira proveniente do Golfo de Benin e no segundo de Angola e Congo, estão visivelmente presentes na alimentação, vestimenta, danças e cultos. O início do tráfico de escravos foi na segunda metade do século XVI e o fim entre 1770 e 1850, esta época predominando o tráfico clandestino.

Essas regiões constituem cinturões onde a malária é endêmica. Os negros que aí nasciam teriam mais chance de sobrevivência se tivessem o "traço" AS do que aqueles com hemoglobina normal (AA).

Dessa forma a AF é mais comum na raça negra. Num estudo de 98 pacientes com Anemia Falciforme (AF) no Estado do Rio de Janeiro feito em 1992 88 % dos pacientes eram da raça negra e 12% da branca (26 ).

A AF foi descrita na Literatura Médica por Herrick em 1910 . É uma anemia hemolítica hereditária caracterizada por início das manifestações clínicas a partir dos 4-6 meses de vida, maior incidência na população negra, icterícia por aumento da bilirrubina indireta, esplenomegalia nos primeiros anos de vida e autoesplenectomia a partir dos 11 anos de idade acompanhada de surtos de crises dolorosas, infecções e piora da anemia. O diagnóstico é firmado pelo estudo eletroforético da hemoglobina que dá um padrão SS.

A Anemia Falciforme é uma doença hereditária caracterizada pela presença da hemoglobina S em lugar da hemoglobina A ao estudo eletroforético da hemoglobina.

Devido a presença dessa hemoglobina anormal as células vermelhas se comportam de forma anômala adquirindo a forma de foice quando desoxigenadas. Isso determina um estado hemolítico contínuo, geralmente após o quinto mês de vida. Esse quadro pode-se agravar na vigência de diversos fatores, principalmente infecções, gravidez, exposição ao frio, poluição ambiental ,exposição a situações de menor tensão de oxigênio, etc.

Num estudo envolvendo 98 pacientes com AF (26) em 1992 num hospital no município do Rio de Janeiro , verificou que a idade a primeira consulta variou de 4 meses a 40 anos, com uma média de 10 anos. A proporção de pacientes com AF que tem sobrevivido até a idade adulta tem aumentado sendo a população estudada composta de 10 pacientes com idade maior que 40 anos (variou de 41 a 72 anos).

Entre as anemias hemolíticas o fenômeno da oclusão vascular da AF é único. Pela oclusão de pequenos vasos e algumas vezes dos grandes, a anemia falciforme causa injúria vascular. Nenhum mecanismo isolado explica a oclusão vascular; sua causa pode ser diferente de um evento para outro e sua gravidade difere entre os pacientes. Uma razão para a complexidade da anemia é que as pessoas com AF tem nas suas hemácias variáveis quantidades de diferentes hemoglobinas, principalmente hemoglobina Fetal. A oclusão vascular é iniciada e sustentada por interações entre as células falcêmicas, células endoteliais e constituintes do plasma.

Há trabalhos que descrevem medidas de aderência de glóbulos vermelhos a células endoteliais com fatores plasmáticos e interação plaquetária e leucocitária ao endotélio. A hipoxia estimularia a aderência das hemácias afoiçadas ao endotélio. Ocorre uma maior aderência dos reticulócitos siclêmicos às células endoteliais que é mediada pela trombospondina (68).

A desoxigenação dos drepanócitos induz à saída de potássio, com aumento da densidade celular e tendência da hemoglobina S se polimerizar. A quantidade de polímeros é dependente da concentração de hemoglobina S. Isso implica numa diminuição de sintomas clínicos de vaso oclusão quando ocorre reduções na taxa de hemoglobina S. As interações adesivas entre os drepanócitos e as células endoteliais ocorrem como resultado de injúria a membrana celular. Alterando o endotélio o equilíbrio entre os vasodilatadores e vasoconstritores orgânicos pode ser alterado em favor da vasoconstricção. A aderência da célula falcêmica à parede endotelial torna o fluxo sangüíneo mais lento, de tal modo, que sucessivos processos de polimerização de hemoglobina S, afoiçamento e oclusão vascular vão ocorrendo antes que a passagem de sangue pela microvasculatura é completada.

A granulocitose é um fator de risco para morte na AF. Os granulócitos interagem com os drepanócitos e células endoteliais e são estimulados para liberar citoquinas. As plaquetas alteradas liberam trombospondina que promove a adesividade de células afoiçadas as células endoteliais. Os reticulócitos que são liberados prematuramente da medula óssea (reticulócitos de stress) na doença hemolítica libera proteínas adesivas que facilitam interações entre os drepanócitos e as células endoteliais.

Infecção Infantil: Na anemia falciforme a infecção logo no início da vida ocorre mais comumente sendo, portanto, importante o aconselhamento de pais sobre a imunização e a profilaxia com penicilina. Admite-se que nos pacientes com AF haja maior incidência de hipertrofia amigdaliana e que isso pode estar também correlacionado com crises álgidas, amigdalites, síndrome de seqüestro pulmonar e acidente vascular cerebral . Em 71 pacientes com AF no município do Rio de Janeiro em comparação com 72 indivíduos sadios da mesma raça e pareados pela idade, verificou-se que a hipertrofia amigdaliana foi mais prevalente nos pacientes com AF do que nos controles e que era mais acentuada naqueles com idade maior que 14 anos. Nesse trabalho também foi discutido se essa poderia ser uma causa de apnéia e consequentemente de acidente vascular cerebral (27).

Febre em criança com AF e idade inferior a 5 anos de idade geralmente indica infecção bacteriana grave havendo grande possibilidade da infecção por Meningite pneumocócica ou infecção por H. influenzae.

Crianças com Anemia Falciforme e sepse geralmente apresentam-se com febre acima de 38,9 C. A antibioticoterapia deve ser iniciada imediatamente uma vez que há a possibilidade de infecção por germes encapsulados. Proceder-se-á a culturas de sangue, urina e orofaringe

A sepse por pneumococos é uma causa importante de óbito devido à incapacidade do baço em retirar o germens encapsulados do sangue. Um estudo mostrou uma redução de 84% na sepse por pneumococos em crianças que recebia penicilina 125 mg duas vezes ao dia, profilaticamente no período que compreendeu entre os 3 meses de idade até os 3 anos, seguido por 250 mg duas vezes ao dia até os 5 anos ( 30 ).

As crianças mais velhas e/ou com hemoglobinopatia SC e com função esplênica normal não necessitam rotineiramente de profilaxia com penicilina.

A vacina contra streptococcus pneumoniae é recomendada para crianças aos 2 anos e reforço aos 5 anos. Mesmo com a vacinação, a proteção é imperfeita.

A atrofia e disfunção esplênica durante a infância (principalmente após os 4 anos de idade) leva a propensão a infecção por bactérias encapsuladas devido a diminuição da opsonização, mecanismo responsável pela fagocitose das bactérias encapsuladas.

A infecção com germes gram negativos é comum entre os adultos.

A Cefuroxime (100mg/g/24h) ou Cefoxitina são antibióticos eficientes contra cepas de H.influenzae resistentes à betalactamase. Nos casos de cepas não produtoras de betalactamases, pode-se empregar a Ampicilina (200-250 mg/Kg/24h).

Se houver suspeita de meningite proceder-se-á à punção lombar para estudo do líquor.

O paciente que apresentar febre e otite média, pneumonia ou infecção de trato urinário deve ser observado de perto pois pode evoluir para sepse.

Uma alternativa à hospitalização imediata é a obtenção de culturas, administração de antibióticos de amplo espectro como Ceftriaxone e observação do paciente por 6 a 8 horas na enfermaria ou na Emergência. Se não houver aumento da febre e se as condições clinicas do paciente não deteriorarem e a família for cooperativa, o paciente poderá ser mandado para casa, retornando no dia seguinte.

Se uma sepse for confirmada através de positividade à hemocultura, o paciente deve ser internado e receber antibioticoterapia parenteral por um mínimo de 7-10 dias.

A meningite bacteriana deve ser tratada por 10 dias.

Se: hemocultura, cultura de urina e de orofaringe estiverem negativas em 3 dias e o paciente estiver bem, a antibioticoterapia poderá ser suspensa e o diagnóstico será o de infecção presumivelmente viral. Se a doença persistir e as culturas continuarem negativas, o paciente deverá ser reestudado.

As pessoas da família ( crianças ou outros pacientes com Doença Falciforme) que entraram em contato com crianças infectadas com H. Influenzae deverão receber profilaxia (Rifampicina), mesmo tendo sido previamente vacinadas.

Toda suspeita de infecção pulmonar ou de infarto de costela deverá ser considerada como síndrome torácica aguda.

Infecção em Adultos : A infecção estreptocócica torna-se menos freqüente após a 1ª década da vida e as infecções devido à outros agentes patogênicos tornam-se mais comuns. As infecções tendem a ocorrer em áreas com lesões como: pulmões, rins e ossos.

As transfusões repetidas podem levar a alterações do sistema imune levando a maior propensão para infecções.

Após procedimentos cirúrgicos as infecções são freqüentes, principalmente após cirurgias de cabeça de fêmur ou colecistectomia.

Toda suspeita de infecção pulmonar e infarto de costela deve ser consideradas como síndrome torácica aguda.

Infecção do trato urinário: os pacientes com infecções graves devem ser internados e a mudança da antibioticoterapia é dependente da cultura e do antibiograma. Logo após a coleta a amostra urinária iniciar-se-á Aminoglicosídeos ou Cefalosporinas.

Osteomielite: é mandatório estabelecer-se o diagnóstico bacteriano antes de se iniciar o tratamento. Devem ser realizadas: hemocultura, cultura da medula óssea do local da lesão e coprocultura, logo que se suspeite do diagnóstico. É importante realizar-se pesquisa dos microorganismos : Salmonella, Stafilococus e M. Tuberculosis.

A osteomielite requer o acompanhamento pelo hematologista com antibioticoterapia por várias semanas (9,57,70).

Em uma série de 228 pacientes com diagnóstico de AF, estudadas entre 1960 a 1994, observamos uma prevalência de 5,7%. A idade variou de 8 meses a 42 anos, com uma média de 14,12 anos, D.P.: 13,39; a média das contagens de plaquetas foi de 389 000/mm3;D.P.:130; Hemoglobina:7,5 g/dl; D.P:1,275; LDH média: 532,7; D.P.: 135,1. A contagem de plaquetas no grupo de pacientes com osteomielite não foi diferente do grupo de pacientes sem osteomielite(p= NS).

Valor de p= 0,83 (NS)

O estudo comparativo entre a LDH do primeiro grupo e do segundo também não ofereceu diferenças estatisticamente significativas. O mesmo aconteceu com as dosagens de hemoglobina dos dois grupos.( observações não publicadas).

Ocorre principalmente em crianças. O pico de incidência vai dos 5 meses aos 2 anos. Após esta faixa os episódios são raros. Sua incidência nos pacientes de AF no município do Rio de Janeiro é de 7%( 26 ).

Em alguns casos pode vir associada a infecção viral. Durante as crises graves de seqüestro, o baço torna-se volumoso, ocupando todo o abdome, as vezes indo até a região pélvica. A hemoglobina cai rapidamente (1 a 2g/dl) podendo ocorrer choque hipovolêmico. A criança pode evoluir para o óbito poucas horas após os primeiros sinais desta complicação.

As indicações clínicas da CHSE são astenia súbita, intensa palidez cutâneo mucosa, taquipnéia, taquicardia, aumento do volume abdominal e vertigens. A contagem de reticulócitos tende a estar aumentada.

Os episódios leves são caracterizados por pequena esplenomegalia, podendo resolver-se espontaneamente.

É importante ensinar - se aos pais a palpação abdominal, para que estes tragam a criança ao hospital tão logo seja notado um rápido crescimento do volume do baço e aumento da palidez cutâneo- mucosa .

As crises de seqüestro podem ocorrer em crianças mais velhas com SC ou S Talassemia. Nestes casos as crises são leves, associadas à diminuição dos níveis de hemoglobina de 2 a 3g/dl e raramente há necessidade de terapia transfusional.

O tratamento das crises graves de hiperseqüestro esplênico é dirigido à pronta correção da hipovolemia com expansores plasmáticos e hemotransfusões.

Os pacientes que apresentarem mais de uma crise de hiperseqüestro devem ser encaminhados a esplenectonomia, devendo receber vacinas anti Pneumococos e anti Hemophilus influenzae, além de penicilinoterapia profilática (29).

CRISES APLÁSTICAS

Os pacientes apresentam-se com astenia, palidez cutâneo mucosa intensa e reticulocitopenia. Geralmente ocorre após infecção por Parvovírus. A anemia é acentuada durante este período. A melhora ocorre em 5 a 10 dias.

O Parvovírus Humano B19, um membro da família Parvoviridae foi detectado a princípio em soros de doadores de sangue assintomáticos.

O Parvovírus B 19 é conhecido como o agente etiológico do eritema infeccioso, doença que acomete crianças normais e cursa com febre moderada, edema de pequenas articulações e rash cutâneo facial. Em pacientes com anemia hemolítica hereditária pode levar à crise aplástica.

No Brasil sabe-se que a infecção pelo Parvovírus é comum . No Rio de Janeiro 52% dos adultos entre 20 e 30 anos de idade apresentam anticorpos. Quando se fez um estudo de prevalência de anticorpos na população do Rio de Janeiro, foi observado que a taxa de positividade aumentava com o aumento da idade (50) .

Foi feito um estudo de pacientes portadores de anemias hemolíticas hereditárias em 1994 no Rio de Janeiro. Foram estudados 92 soros de pacientes: 30 (32,6%) foram considerados imunes (IgG+) e 61 (66,3%) susceptíveis (IgG-) (25). Nos pacientes com anemia hemolítica hereditária e crises aplásticas sempre deve ser afastado a possibilidade de uma infeção pelo Parvovírus com agente etiológico da crise.

As amostras de sangue devem ser obtidas para a pesquisa de parvovirose IgG e IgM. O tratamento é sintomático com transfusões. Deve ser avisado à família para que as demais crianças com Doença Falciforme do grupo familiar sejam observadas pois podem estar contaminadas e apresentarem os mesmos sintomas ( proceder ao estudo sorológico da parvovirose no grupo familiar do paciente em questão ).

No mês de novembro de 1994 uma paciente com anemia hemolítica hereditária apresentou um quadro de aplasia eritrocítica assim registrado: paciente do sexo feminino, 18 anos, branca, portadora de microesferocitose hereditária. Procurou a Emergência do Instituto Estadual de Hematologia com febre de 3 dias de evolução, cefaléia, vômitos e queda do estado geral. A sua última transfusão havia sido aos 7 anos de idade. Ao exame físico a paciente apresentava intensa palidez cutâneo mucosa, ausência de icterícia e esplenomegalia moderada. A taxa de hematócrito estava em 11%; reticulócitos: 0,5%. Recebeu hemotransfusões e foi se recuperando, recebendo alta hospitalar 4 dias após. A sorologia para Parvovírus foi positiva para anticorpos IgM anti B 19 e negativa para IgG anti B 19 e para DNA viral pelo método de Hibridização de DNA (Dot Blot) (65).

O conhecimento do estado imunitário desses pacientes é importante, pois facilita o controle da infecção pelo B19 e da conseqüente crise aplástica provocada pelo vírus.

CRISES ÁLGIDAS

A dor é a experiência de toda uma vida para os pacientes com AF. As dores agudas ocorrem episodicamente variando em intervalo de paciente para paciente. Os episódios são mais intensos durante a infância quando os pacientes apresentam cerca de seis episódios maiores por ano.

Além desses episódios de dor aguda os pacientes também apresentam dores crônicas. Os pacientes com necrose avascular da cabeça do fêmur e úlceras de perna podem ter dores constantes causando um intenso desconforto nas atividades diárias, trabalho e vida escolar.

Os pacientes com dores crônicas necessitam de visitas periódicas ao médico e planos de intervenção terapêutica. Devem ser avaliado por uma equipe multidisciplinar que pode oferecer apoio: médico, psicológico, social e farmacológico. É importante o contato com professores para que as crianças não se sintam discriminadas em seu ambiente escolar

A caracterização da dor e terapia prévia inclui localização, gravidade e freqüência da dor, fatores precipitantes e sintomatologia associada.

Uma avaliação médica completa deve ser feita com exame físico, exames laboratoriais e imagens que definam as causas da dor, exclusão de outras condições médicas que possam acompanhar o quadro.

A radiografia dos locais de dor seguidas por ressonância magnética pode ser útil para o diagnóstico de infarto medular e necrose avascular óssea.

As principais manifestações clínicas da AF são os episódios de dor intensa no tórax, região dorsal, abdômen ou extremidades. Geralmente são devidas à lesões isquemicas secundárias à obstrução do fluxo sangüíneo pelas hemácias afoiçadas. A oclusão vascular se inicia e é sustentada por interações entre células afoiçadas, endoteliais e constituintes do plasma. A desoxigenação das hemácias afoiçadas induz a saída de potássio da célula o que leva a um aumento da densidade da mesma com tendência a se polimerizar (11 ).A aderência das hemácias afoiçadas às células endoteliais pode tornar mais lento o fluxo sangüíneo de tal modo que episódios sucessivos de polimerização de hemoglobina S, afoiçamento e oclusão vascular ocorrem antes que a passagem de sangue pelos microvasos seja completada. Múltiplas áreas são geralmente acometidas ao mesmo tempo e o acometimento simétrico é muito comum. Alguns autores ( 7) acreditam que as fases iniciais dos eventos são precedidos por espasmos vasculares. Esta visão é baseada em estudos anátomo- patológicos de pacientes com AF., nos quais havia evidência de enfarto orgânico na ausência de oclusão vascular e pelo vasospasmo arteriolar retiniano visto em pacientes falcêmicos antes e após o uso de bloqueadores dos canais de cálcio .Dando maior ênfase a essa hipótese, Baum et al (8 ) estudando pacientes com crise álgida na Jamaica, notaram que em mais da metade dos casos essas crises eram bilaterais e simétricas. As crises eram precipitadas pelo frio (que inicia alterações vasculares reflexas) e sem evidência de alterações hematológicas reprodutíveis precedendo as crises. Foi levantada então, a possibilidade de um desvio reflexo de sangue, com mediação central, para fora da medula óssea, Síndrome de Steal . Esta hipótese levanta a possibilidade de que a medula óssea, temporariamente isquêmica, precipitaria o afoiçamento, avascularização irreversível e necrose. O processo inflamatório desencadeado pela medula óssea necrótica poderia aumentar a pressão intramedular, prejudicando o fluxo sangüíneo para a medula óssea normal adjacente e promovendo novas áreas de necrose. Além disso, a medula óssea estaria susceptível ao bloqueio temporário do fluxo sangüíneo devido ao aumento da demanda metabólica e de consumo de oxigênio induzida pelo efeito secundário da hemoglobina S na hemólise e conseqüente expansão eritropoiética ( 30 ). No estudo feito por Gallo da Rocha et al (28 ) foi demonstrado que a utilização de um inibidor da enzima conversora da angiotensina, fosinopril sódico, pode prevenir a crise álgida da AF, dando maior sustentação ao papel do mecanismo neuro – humoral na gênese dessas crises. Além disso não houve nenhuma redução das taxas de hemoglobina, bilirrubina ou elevação da HF durante o tratamento com a enzima conversora da angiotensina.

60% dos pacientes com Anemia Falciforme tem pelo menos um episódio de dor intensa por ano. O evento doloroso geralmente dura de 4 a 6 dias, às vezes persistindo por semanas.

Através o estudo psicossocial poderá se definir os componentes de stress, condições co- mórbidas como depressão e tratamentos de apoio.

O estágio de desenvolvimento, as funções cognitivas e o humor devem ser determinados. As alterações de humor ocorrem com as crises dolorosas e são fatores preditivos do nível da dor. O controle da dor melhora o humor. O tratamento de uma depressão associada pode melhorar o estado clínico do paciente. A dor influencia no comportamento do paciente dentro da família, no desempenho no trabalho ou na escola, na interação com os colegas e no comportamento dos pais.

Os fatores precipitantes são: hipoxia, infecção, acidose, desidratação, resfriamento da pele, gestação, ansiedade e depressão.

Se a síndrome torácica aguda estiver presente é importante obter- se radiografias de tórax, gasometria arterial, hemoculturas e culturas de escarro ou de lavado brônquico para bactéria e vírus.

Se houver osteomielite ou artrite séptica a aspiração óssea ou articular e envio do material para cultura, assim como obter-se uma radiografia óssea ou ressonância magnética da região acometida é importante para saber-se o agente microbiano envolvido e a extensão do processo infeccioso.

No tratamento dos episódios álgidos faz- se mister a identificação dos fatores precipitantes, para se iniciar a terapia prontamente. A hidratação venosa é indicada nos casos álgidos mais intensos. É feita a correção dos deficits de líquidos e eletrólitos e a administração de volume . A quantidade de liquido a ser ministrada em adultos é cerca de 3 a 4 l/dia (glicose a 5%) se não haver descompensação cardíaca A criança deve receber 150ml/Kg/dia. Alguns pacientes perdem sódio renal, devendo, portanto, os eletrólitos serem verificados em dias alternados. Os analgésicos empregados de início são o piramido e mais comumente o acetaminofen. O acetaminofen deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência Renal. A aspirina pode causar hiperuricemia.

Em alguns casos os narcóticos mais potentes como a meperidina são empregados (1,5 mg/Kg/dose cada 2-4 horas) IM ou IV. Os pacientes com lesões neurológicas ou renais não devem receber meperidina pelo aumento na incidência de convulsões com o uso desse medicamento.

Prevenção da dor: evitar hipoxia, desidratação, resfriamento da pele, natação em água fria. Em casos de crise álgidas de repetição anotar o dia do início e do final da crise para ser estudado o intervalo destas. Anotar também as crises de priapismo ( hora de início, término e medidas que precipitam ou aliviam as mesmas ). Se o paciente após 4 horas permanecer com dor , ele deve ser internado.

SÍNDROME TORÁCICA AGUDA

A síndrome torácica aguda (STA) é definida pelo aparecimento de um infiltrado pulmonar recente com sintomas respiratórios ou dor torácica.

A síndrome torácica aguda é a causa mais comum de morte e a Segunda causa mais comum de hospitalização na AF. (54) Ocorre mais na Hemoglobinopatia SS do que na Hemoglobinopatia SC ou na S Beta Talassemia.

Clinicamente a STA é mais grave do que a pneumonia na população geral, com acometimento multilobar, hipoxia intensa e evolução rápida mesmo com intervenção rápida. A STA ocorre mais freqüentemente em crianças (25%).A incidência cai nos adultos para 8%. O nível de HF é inversamente proporcional ao aparecimento de STA e o aumento do nível de HF de 5 para 15% diminui a incidência de STA em metade dos casos. ( 54) O haplotipo CAR tem STA com mais freqüência e maior gravidade do que os haplotipos Benin e Senegal (54 ) . Embora a STA seja geralmente autolimitada, ela pode progredir para insuficiência respiratória e a mortalidade é em torno de 4% no adulto. (13)

A etiologia da STA ainda está em investigação. O National Acute Chest Study Group estudou 538 pacientes com STA num protocolo diagnóstico em que foi feita broncoscopia com estudos bacteriológicos. (76) . Um número grande de micro-organismos foram isolados: S. aureus, Mycoplasma, E. coli, H influenzae (vide etiologia abaixo ). Cerca de 2% de STA que ocorrem em pacientes com mais de 10 anos apresentam hemocultura positiva (sepse). Foram isolados: Streptococos Pneumoniae, Staph aureus, Salmonella e Enterobacter (76). Discute-se ainda se as bacteremias são secundárias a infecções pulmonares (isto é, STA secundária a pneumonia) ou se são iniciadores de fenômenos vaso- oclusivos da síndrome torácica.

Todos os estudos sugerem que a pneumonia bacteriana não é o fator etiológico mais importante na STA em adultos. Nenhum agente bacteriano isolado se repete sempre nos casos de STA. Pneumonias viróticas, por Mycoplasma ou Clamydia podem ser desencadeantes de STA em crianças, porém mais raramente em adultos .Foi notado também uma variação sazonal; menor no verão com aumento da prevalência no inverno (76). Essa observação sugere que as pneumonias virais ou episódios vaso oclusivos precipitados por infecção respiratória virótica, podem ser agentes etiológicos de STA, principalmente em crianças.

Alguns episódios de STA resultam de infarto pulmonar, que leva a hipoventilação e algumas vezes à atelectasia segmentar pulmonar.

A embolização gordurosa secundária à necrose de medula óssea é uma causa freqüente de STA severa em adultos. A necrose medular pode ser secundária a infecções pelo Parvovírus B19(33). A demonstração de macrófago com gordura em lavados broncoalveolares é particularmente comum na STA implicando dessa forma a embolização da medula óssea como um importante fator etiológico.

A elevação da enzima fosfolipase A2 tem sido descrita na STA e seus níveis correlacionam com a gravidade da doença. Essa enzima libera ácidos graxos livres que contribui para a lesão pulmonar na embolia gordurosa. Se os futuros estudos demostrarem que esta enzima se correlaciona com a embolização pulmonar na STA, a sua determinação tornar-se-á uma medida diagnóstica não invasiva importante de STA causadas por embolização gordurosa pulmonar. Os pacientes que fazem embolização gordurosa pulmonar apresentam um risco maior de evoluírem para falência multiorgânica, uma complicação muitas vezes fatal. A evolução clínica pré mórbida desses pacientes caracteriza-se por crise álgida recente em uma das extremidades, dor torácica e toxemia grave. O embolismo pulmonar na AF tem incidência variável: de 13 a75% (38).

As hemácias alcançando os vasos pulmonares dos pacientes com anemia falciforme ficam desoxigenadas e portanto com polímeros de Hb S. As artérias pulmonares tem maiores proporções de hemácias afoiçadas do que outros leitos vasculares, por conseguinte o pulmão é o maior alvo para complicações agudas e crônicas da anemia falciforme. Além disso, qualquer doença pulmonar ou estado de hipoventilação, mesmo não relacionado a anemia falciforme, leva um risco de hipoxia local ou sistêmica. Isto, por sua vez precipita ou contribui para oclusão de vasos pulmonares pelo aumento de polimerização da hemoglobina S intracelular e afoiçamento das hemácias. A hipoxia também contribui para a alteração no contato: célula vascular e hemácia contribuindo assim para o oclusão vascular nos pacientes falcêmicos.

A STA é uma complicação comum e algumas vezes fatal; ocorre em 40% das pessoas com AF. É mais comum, porém menos grave, na infância e pode ocorrer em pós operatórios.

As manifestações são: febre, dor torácica pleurítica, dor abdominal referida, tosse, infiltrado pulmonar e hipoxia.

Qualquer infiltrado novo acometendo pelo menos um segmento de um lobo pulmonar, independente da etiologia infecciosa ou não, considerar como STA Sabe-se que 50% de todos pacientes com AF tiveram ou terão pelo menos 1 episódio de STA. A probabilidade de recidivas é em torno de 50% . A STA pode resultar em doença pulmonar crônica.

Os lobos acometidos são os inferiores em 80% dos casos. A ausculta pulmonar freqüentemente apresenta-se com estertores subcrepitantes e submacicez à percussão. O derrame pleural quando presente é pequeno.

Investigação e diagnóstico: deve-se determinar a etiologia e a incidência de agentes infecciosos e não infecciosos, seguir um protocolo padronizado para caracterizar a gravidade clínica, dados físicos, laboratoriais e histopatológicos com etiologia específica.

Etiologia:

Infecciosa: Pneumococcus, E.Coli, H.Influenzae, Klebsiella, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma, Legionella, Vírus - Influenzae, RSV, CMV, Parvovírus, Adenovírus Parainfluenzae.

Não infecciosa: infarto pulmonar, atelectasia pulmonar, edema pulmonar, trombose de veia profunda, infarto de costela.

Portanto: A STA é uma causa comum de admissão hospitalar dentre os pacientes com AF e em todos os casos representam uma emergência médica.

Diagnóstico Clínico: A STA pode se desenvolver como um evento isolado ou durante o curso de uma crise álgida vásculo-oclusiva. A dor pleurítica é o sintoma predominante em adultos. Nas crianças pequenas, febre, tosse e taquipnéia são geralmente os únicos sinais e sintomas . O acometimento da pleura diafragmática pode levar à dor abdominal.

No exame físico geralmente nota-se taquipnéia e, algumas vezes atrito pulmonar. Podem também ser evidenciados sinais de consolidação pulmonar e derrame pleural.

Diagnóstico Laboratorial: O RX de tórax pode estar normal e não ser diagnóstico nos primeiros dois ou 3 dias de STA, porém freqüentemente se apresenta com um infiltrado em um ou mais lobos com ou sem derrame pleural.

Proceder-se-á à bacterioscopia e cultura de escarro, hemocultura, estudo do líquido pleural, assim como a lavagem brônquica para a pesquisa de bactérias e vírus. Deverá ser verificada a gasometria arterial ou oximetria de pulso. Demais exames a serem realizados : hemograma, contagem de reticulócitos, pesquisa de anticorpos IgM anti Mycoplasma, CMV e Parvovírus.

Tratamento: Analgésicos / evitar narcóticos, hidratação e oxigenoterapia. Em 2 a 5% dos casos de STA há hemocultura positiva devendo-se iniciar logo a antibioticoterapia com penicilina, ampicilina ou cefalosporina. A eritromicina deve ser dada em caso de suspeita de pneumonia por Mycoplasma. A eritracitaferese deve ser feita quando houver acometimento de vários lobos, doença rapidamente progressiva, ou sinais de Insuficiência Respiratória (PO2 < 60mm Hg em adultos ou < 70mm Hg em crianças).

O uso de heparina não é recomendado a não ser que esteja comprovado o tromboembolismo pulmonar ( estudo cintigráfico ).

Em adultos com STA é importante ter em mente os seguintes objetivos: prevenção da atelectasia pelo controle da dor com analgésicos narcóticos e incentivar espirometria. A espirometria pode evitar episódios de STA em pacientes com isquemia torácica e/ou infarto.

Evitar hidratação limitando a entrada de líquidos e a velocidade de infusão. Acompanhamos um caso de STA em que uma paciente deu entrada na Sala de Emergência com dor torácica intensa e dispnéia. Ainda não tinha dado tempo para ser feito gasometria arterial ou RX de tórax. À ausculta tinha estertores na base pulmonar esquerda e pequeno atrito pleural. O cardiologista que nos acompanhava, após termos explicado a suspeita clínica e a gravidade da situação, resolveu tratar a paciente como se estivesse tratando de uma caso de Edema Agudo Pulmonar. A paciente começou a urinar tanto que o pessoal da limpeza hospitalar pensou que tivesse algum vazamento na Sala de Emergência pois a paciente urinou-se em grande quantidade. Em cerca de 30 minutos após a medicação a paciente estava com intenso alívio e saindo do quadro.

Oxigenoterapia.

Diminuir a quantidade de hemácias afoiçadas: Isso é obtido através transfusão de sangue ou eritracitaferese. A principal indicação de eritracitaferese é a piora da função respiratória. A freqüência dos episódios de STA pode ser diminuída com o uso de Hidroxiurea. Alguns trabalhos sugerem uma relação entre doença pulmonar obstrutiva crônica e episódios freqüentes de STA. (67)

O Acidente vascular Cerebral(AVC) é uma das piores complicações da Anemia Falciforme. Cerca de 5% a 10% das crianças com AF desenvolverão AVC, principalmente durante a primeira década da vida. A prevalência de AVC em pacientes com AF é de 9,1% no Brasil (26).

Em 228 pacientes com AF, matriculados num hospital do Estado do Rio de Janeiro, de 1960 a 1994, 22 (9,6%) tiveram Acidente Vascular Cerebral (AVC). A idade variou de 1 a 42 anos; média de idade: 12,2 anos. 18/22 pacientes (81%) tiveram AVC com menos de 15 anos de idade; 81% dos pacientes que apresentaram AVC tinham menos de 15 anos de idade.(Gallo da Rocha, em publicação). Havia 6 pacientes com SBeta Talassemia e nenhum desses pacientes apresentaram AVC. Dos 17 pacientes com hemoglobinopatia SC, nenhum apresentou AVC.

O AVC pode ser devido a numerosos fatores fisiopatológicos diferentes ou a uma lesão cerebral progressiva: os infartos cerebrais ocorrem mais em crianças; nos adultos predomina a hemorragia ( 62).É importante saber se a criança tem apnéia noturna, definida pela mãe como roncos, geralmente devido a aumento das adenóides e amígdalas palatinas. Um estudo feito no Rio de Janeiro foi notado uma maior prevalência de hipertrofia amigdaliana em pacientes com AF do que na população geral ( 27). Isso já havia sido descrito anteriormente e levantou-se a hipótese da relação das apnéias noturnas com hipoxia cerebral noturna e incidência de AVC.(70) A associação de síndrome torácica aguda e a ocorrência de AVC foi descrita recentemente ( 51). O nível baixo de hemoglobina e a contagem maior de granulócitos e plaquetas tem sido apontadas como fatores de risco para AVC(5).Não encontramos no trabalho feito no Rio de Janeiro, diferença estatisticamente significativa quanto a esses níveis, discordante do trabalho da Jamaica, porém de acordo com o trabalho dos EUA (62).

A taxa de recidiva, isto é, de outros episódios de AVC foi de 30% , um pouco menor que na Jamaica com uma taxa de 46% (70 ).

No trabalho acima relatado (Gallo da Rocha, em publicação) em que foram estudados 252 pacientes com DF o AVC só ocorreu nos pacientes com AF (SS) e não nas outras populações de pacientes com DF, (Hemoglobinopatia SC; S Beta Talassemia e Hemoglobinopatia SD).

Os pacientes com AF que desenvolvem AVC geralmente no início da infância. Powars em 1978( 58 ) registrou uma média de idade de 7,7 anos no primeiro episódio de AVC em 35 pacientes com AF que desenvolveram AVC. Sarnaik ( 27) relatou uma média de idade de 6 anos entre 48 pacientes. Searjeant descreveu (70) que a média de idade era de 4,8 anos aos 14 anos com 83% dos eventos ocorrendo entre 3 e 10 anos.

Na nossa casuística a idade variou de 1 a 42 anos, com uma média de idade de 12,2 anos; 81% dos pacientes que apresentaram AVC tinham menos de 15 anos de idade.

Não houve diferença estatisticamente significativa entre o grupo de pacientes com AVC e a população geral dos pacientes com AF com relação à contagem de plaquetas, nível de hemoglobina ou percentagem de HbF.

A pesquisa clínica por questionamento a 62 pacientes adultos ou mães de crianças que tiveram AVC, resultou no registro dos seguintes sintomas e sinais neurológicos:

Hipoacusia: descrita na AF com várias hipóteses na tentativa de explicá-la. A mais aceita é que seria secundária a lesão no nervo auditivo por isquemia. dois pacientes relataram esse sintoma, um como seqüela de meningite quando criança e outra paciente o relatou como sintoma isolado e progressivo com a idade principalmente do ouvido esquerdo (paciente de 39 anos).

Neuropatia Periférica: É rara na AF e relacionada a intoxicação pelo chumbo(70) em alguns casos. Na nossa casuística uma paciente de 62 anos de idade, com Hb de 6g/ dl, contagem de plaquetas de 291 000/mm3, queixava-se de parestesias nas mãos há cerca de dois anos. Não tinha soropositividade ao HIV nem ao HTLVI e II , porém o tinha à Hepatite C. Não se submeteu à biópsia de nervo. Outra paciente de 25 anos, relatou anestesia na região mentoniana, sintoma esse que perdurava por cinco anos, cuja origem foi atribuída a uma lesão no vasa nervorum do ramo inferior do nervo facial.

Cefaléia: As cefaléias geralmente são relatadas como severas. Na nossa pesquisa clínica- questionamento, 6,4% dos pacientes apresentaram cefaléias severas.

Crises convulsivas: Dois casos ocorreram após AVC. Outros 9 pacientes apresentaram- nas como manifestação neurológica isolada. Todos os 9 pacientes apresentavam ataques tipo grande mal epiléptico.

Demência e torpor mantidos: Ocorreu em 1 paciente (1,6%) 6 meses após o primeiro AVC, durante a evolução de um segundo AVC. Havia comprometimento neurológico importante e grande área de necrose cerebral. Estava em tratamento com regime de hipertransfusão.

As crianças com AF que sofrem um episódio de AVC geralmente recebem um regime de transfusões crônica para impedir recidivas(77). Os riscos de transfusão são a aloimunização que ocorreu em 20% dos pacientes em regime de hipertransfusão (HP).

O infarto geralmente ocorre devido à lesão de grandes artérias cerebrais. A alteração mais comum à arteriografia é o estreitamento acentuado ou oclusão completa das artérias: carótida, cerebral média e/ou anterior. O acometimento múltiplo, bilateral de vasos é comum, mesmo em pacientes com sinais unilaterais. O estreitamento do vaso é conseqüência da proliferação da média e da íntima. O endotélio irregular pode servir como foco para a adesividade plaquetária ou de células afoiçadas e formação de trombos. O evento completo ocorre quando o vaso é totalmente ocluído por trombo ou êmbolo ou quando o estreitamento é tão importante que compromete o fluxo distal. O espasmo de vasos ou pequenos êmbolos podem levar à sintomas neurológicos transitórios. A membrana celular alterada pode levar a um aumento da possibilidade trombogênica.

A hemorragia intracraniana pode ser intracerebral ou subaracnóide e geralmente é o resultado de ruptura de um aneurisma do polígono de Willis. A hemorragia intracerebral pode também ocorrer, algumas vezes anos mais tarde, em pacientes que tiveram um infarto cerebral prévio.

Os meios mais aceitos para fazer-se o diagnóstico são a ressonância magnética e a tomografia com emissão de pósitrons (59). A T.C. (tomografia computadorizada) sem contraste pode estar normal no início do quadro, mas é útil para o diagnóstico diferencial com hemorragia, abcesso, tumor ou outras alterações. Se o exame é realizado 2 à 7 dias depois do AVC pode demonstrar edema da área infartada. Em alguns pacientes a injeção de contraste pode ser necessária para visualizar a lesão.

A punção lombar só poderá ser realizada nos casos em que a T.C. ou a ressonância magnética (RM) não apresentarem evidências de hipertensão intracraniana. A punção lombar pode ser útil na detecção de hemorragia ou infecção.

A arteriografia não é necessária para se confirmar infarto cerebral demonstrado por T.C. ou R.M., mas pode ser útil no esclarecimento diagnóstico de um paciente sintomático com T.C. e R.M. normais. Para se realizar uma arteriografia cerebral é importante que o paciente esteja adequadamente hidratado e tenha seu nível de HbS reduzido a menos de 30% ,além de uma supervisão médica adequada. A arteriografia geralmente não é necessária para pacientes com outras queixas neurológicas como cefaléias persistentes, síncopes ou convulsões. Entretanto estes pacientes devem ser examinados pelo neurologista e podem necessitar de T.C. ou R.M.

Os pacientes com episódio isquêmico transitório, devem ser submetidos a T.C. ou a R.M. Se estas estiverem normais, deve-se proceder a uma arteriografia.

• Os pacientes na fase aguda do AVC devem ser cuidadosamente observados para os sinais de progressão ou evolução rápida do quadro.
• O cuidado intensivo é essencial para alguns pacientes.
• Os agentes farmacológicos usados para diminuir o edema cerebral geralmente são empregados.
• A assistência ventilatória pode ser necessária. A hiperventilação deve ser evitada. O neurologista e o hematologista devem acompanhar juntos os casos.
• Durante a fase aguda do infarto cerebral podem ocorrer crises convulsivas, sendo necessário o uso de anticonvulsivantes.
• A reabilitação deve ser iniciada ainda durante a fase aguda.

• A transfusão de concentrado de hemácias, tão logo que possível é importante para se prevenir a progressão do AVC agudo. A eritracitaferese é usada para se diminuir o nível de HbS a menos de 30%.

As recidivas ocorrem em pelo menos 2/3 dos pacientes que não são cronicamente transfundidos, mantendo-se o nível de HbS < 30%.

A duração da terapia transfusional é desconhecida. O risco de recaída é maior nos primeiros 3 anos após o evento inicial.

Muitos centros transfundem os pacientes por 3 a 5 anos e então diminuem a intensidade de transfusões. Outros transfundem por um tempo mais prolongado e usam terapia quelante de ferro (desferrioxamina) para prevenir sobrecarga de ferro. Sempre se acreditou que os sintomas neurológicos que ocorrem durante a terapia transfusional podem ser devido à dificuldade em se manter o nível de HbS a menos de 30% ou à alteração neurológica de base. A terapia transfusional inadequada pode ser devida à freqüência inadequada de transfusões, desenvolvimento de alo ou de auto anticorpos ou perda sangüínea, A aloimunização ocorreu em 20% dos nossos pacientes em regime de hipertransfusão (HP). Há trabalhos que relatam recidivas logo que se pára as transfusões(78). Dois de nossos pacientes em pleno regime de HP fizeram outro episódio de AVC.

A eficácia da terapia profilática de recidivas de AVC, com ácido acetil salicílico em pacientes com AF não está comprovada até o momento.

O incremento de anemia nos pacientes com AF aumenta o risco de AVC, já que essa situação proporciona um aumento de fluxo e velocidade sangüínea que leva a um stress na parede endotelial dos vasos além dos episódios vaso oclusivos que terminam em uma circulação colateral conhecida como moya moya , que significa ‘baforada de fumaça" em alusão ao aspecto arteriográfico dessas oclusões associadas às colaterais (70).

A partir de uma publicação em novembro de 1999, tomamos conhecimento que o uso da Hidroxiuréia em pacientes com AF e AVC está sendo conduzido. Nesse artigo há a pretensão dessa forma de tratamento como uma das alternativas ao regime de hipertransfusão (77 ).

Os pacientes que sofreram acidente vascular cerebral podem ter como seqüelas lesões vasculares que não podem ser prevenidas pela terapêutica transfusional.

Os pacientes com hemorragia intracerebral ou subaracnóide podem apresentar déficits neurológicos focais, cefaléias severas, aumento da pressão intracraniana ou coma. A progressão para o óbito ocorre em 50% dos casos. Quando há hemorragia, a arteriografia é necessária para se determinar se uma lesão pode ser corrigida cirurgicamente. A eritracitaferese deve ser realizada em todos os pacientes devido ao perigo inerente à arteriografia. O espasmo vascular na área da hemorragia pode levar a infarto secundário nos pacientes com AF. Uma exsangüíneo transfusão imediata é recomendada.

Não há dados comprobatórios sobre a eficácia da terapia transfusional a longo prazo em pacientes com hemorragia craniana. Embora a mortalidade seja alta durante a fase aguda do AVC hemorrágico, o prognóstico a longo prazo é relativamente bom se o paciente sobrevive.

O paciente com DF pode também apresentar, porém mais raramente, uma síndrome pós hipoxia arterial caracterizada pela deterioração da função neurológica rápida e progressivamente, geralmente sem sinais neurológicos focais e evolução para o coma . O paciente pode apresentar sinais de decorticação ou mesmo postura de descerebração. A T.C. craniana geralmente está normal. Esse quadro pode ser acompanhado de outros sinais de lesão tissular aguda, como necrose da medula óssea, necrose centrolobular aguda hepática ou disfunção renal. Os sinais de lesão tissular aguda costumam se resolver, levando a normalização do exame neurológico 1 a 3 semanas após.

A síndrome (provavelmente o mesmo que "embolia gordurosa") aparentemente acontece devido ao afoiçamento de hemácias na árvore arterial cerebral devido à hipoxia. Esta hipoxia é suficiente para provocar um quadro de disfunção neuronal sem necrose. Esta hipoxia é geralmente induzida por doença pulmonar aguda e progressiva que diminui a capacidade de troca de oxigênio. A síndrome ocorre durante um episódio agudo de crise álgida e é secundária a um shunting direito-esquerdo do sangue através um foramen ovale patente devido à hipertensão pulmonar.

Tratamento: Esta síndrome deve ser tratada rápida e agressivamente, iniciando-se com exsangüíneo transfusão ou eritracitaferese. O tratamento com oxigênio hiperbárico (2-3 horas a 2 atm/d) deve ser feito sempre que possível. O tratamento agressivo da hipoxia, inclusive com o uso de pressão positiva expiratória, se necessária, é importante, assim como o tratamento de todas as complicações. A maior parte dos pacientes evoluem positivamente se a morte não sobrevir logo no início do quadro.

As transfusões não são necessárias para a anemia usual do paciente com Anemia Falciforme ou nas crises dolorosas. A hemotransfusão é necessária nos casos de anemia refratária com Hiperseqüestro esplênico ou pela crise aplástica induzida pelo Parvovírus B19.

As transfusões podem ser empregadas para indicações específicas no tratamento de pacientes com Doença Falciforme porém, o número destas deve ser limitado. Sempre que possível devemos evitá-las.

Um princípio importante na terapia transfusional dos pacientes com AF é evitar-se o aumento da viscosidade sangüínea. As hemácias afoiçadas são menos deformáveis do que as normais e aumentando-se o hematócrito aumenta-se a viscosidade sangüínea à níveis perigosos. Dessa forma, as transfusões devem ser feitas com cautela quando os níveis de hematócrito estiverem acima de 20% nas crianças e de 25% nos adultos. Em caso de necessidade o ideal é submeter o paciente a eritracitaferese.

Indicações para transfusões na AF:

• Necessidade de se melhorar a capacidade carreadora de oxigênio das hemácias.

• Pacientes com anemia severa apresentando alterações no débito cardíaco, dispnéia, hipotensão postural, angina ou disfunção cerebral.

• Pacientes com diminuição súbita da concentração de hemoglobina, principalmente os pacientes com crise de seqüestro hepático ou esplênico agudo, manifestada por um aumento súbito do tamanho do fígado ou do baço e queda abrupta dos níveis de hemoglobina ou hematócrito.

• Pacientes com fadiga e dispnéia, geralmente com concentração de hemoglobina abaixo de 5 g/dl e com níveis de hematócrito abaixo de 15% associados a hipoplasia ou aplasia eritróide.

• Necessidade de melhora da perfusão tissular pela diminuição da proporção de eritrócitos contendo HbS.

Várias condições podem ser consideradas como indicadoras para eritracitaferese:

• AVC agudo

• TIA

• Síndrome da Hipoxia Arterial (Síndrome da Embolia Gordurosa)

• Doença pulmonar progressiva aguda

• Priapismo agudo sem resposta ao tratamento inicial

• Cirurgia ocular mesmo quando feito sob anestesia local

Em algumas ocasiões a prática em algumas Instituições é de fazer-se a exsangüíneo transfusão, entretanto, não existem, até o momento, evidências conclusivas de que a prática é útil ou necessária. Estas ocasiões são as seguintes:

• Pré operatório de uma cirurgia com anestesia geral

• Antes da injeção de contrastes para estudos radiológicos

• AVC com manutenção da proporção de eritrócitos normais circulantes de 70% por transfusões simples de repetição por um período mínimo de 3 anos.

• úlceras de perna

• enxertos de pele

• gravidez
• insuficiência orgânica crônica.

OBS.: Quando os pacientes em programa de transfusões crônicas tem-nas suspensas, muitos apresentam uma exacerbação dos sintomas que pode perdurar por várias semanas ou meses, muitas vezes sendo necessária a reinstituição da terapia transfusional com retirada gradativa a posteriori.

As seguintes condições não são consideradas como indicações de terapia transfusional, portanto seu uso não é recomendado:

• Anemia crônica compensada. A maior parte dos pacientes com A.F. são relativamente assintomáticos e não necessitam de transfusões para melhorar sua capacidade carreadora de oxigênio.

• Episódios dolorosos não complicados

• Infecções menores

• cirurgias menores (biópsias, etc.)

• necroses avasculares

Produtos Sangüíneos a Serem Empregados: Para a maior parte dos pacientes, a "idade" da bolsa de sangue não é importante se ela segue os limites da Lei. Eritracitaferese com sangue de menos de 5 dias é útil em situações agudas em que se necessita da imediata correção da capacidade carreadora de oxigênio. Todo sangue deve ser estudado para presença ou não de Hemoglobina S. Este procedimento elimina os doadores com traço falcêmico. Uma vez os pacientes com AF recebam transfusões deste tipo de doadores os exames posteriores poderão deixar dúvidas quanto à interpretação da proporção de HbS.

Todos os pacientes que já receberam transfusões devem ser estudados para presença ou não de aloanticorpos. O estudo da eficiência de um programa de transfusão crônica deverá ser feito periodicamente com a determinação da proporção de HbS e do nível da hemoglobina. Em pacientes com história de reações transfusionais febris, deve-se utilizar filtros leucocitários durante as próximas transfusões.

1) Transfusões simples:

Podem ser empregadas para anemia aguda ou hipovolêmica ou num programa de transfusões a longo prazo.

2) Eritracitaferese :

É empregada quando se deseja aumentar rapidamente o nível de hemoglobina com substituição das hemácias afoiçadas por hemácias normais. Este tipo de transfusão reduz a concentração de hemácias afoiçadas sem aumentar substancialmente o volume globular ou a viscosidade sangüínea. As complicações da eritracitaferese são as mesmas dos regimes transfusionais crônicos ou agudos.

1)- Sobrecarga de volume: Ocorre quando muito volume é transfundido rapidamente principalmente em pacientes com insuficiência cardíaca.

2)- Sobrecarga de ferro: Todos os pacientes hipertransfundidos devem ter a ferritina sérica verificada periodicamente. Se esta exceder 2.500 a 3.500mg/ml e as transfusões ainda forem necessárias, os pacientes deverão ser submetidos à terapia de quelação crônica de ferro empregando-se a desferrioxamina .Quando possível, a excreção urinária de ferro deverá ser medida após o emprego da desferrioxamina (20mg/g - 40 mg/g).

3)- Aloimunização: A incidência de aloimunização aos antígenos de membrana eritrocitária nos pacientes com DF é em torno de 20-25%. Isto acarreta dificuldades nas provas de compatibilidade sangüínea levando a uma alta incidência de reações transfusionais hemolíticas retardadas. Estas ocorrem 5 a 20 dias após uma transfusão. Trinta porcento ou mais destes anticorpos podem desaparecer com o tempo, embora o recipiente possa desenvolver uma resposta anamnéstica a estímulo posterior. Num estudo sorológico de 22 pacientes com AVC e hipertransfusão 20% desenvolveram aloimunização (observações não publicadas). A reação hemolítica retardada pode resultar em anemia intensa, início de crise álgida, insuficiência renal aguda ou mesmo morte. A redução de reações transfusionais hemolíticas e aloimunização pode ser conseguida seguindo-se as recomendações:

• Manter registradas todas as transfusões e suas complicações;

• Limitar o número de transfusões administradas;

• Pesquisar anticorpos cada 1 a 2 meses pós transfusão;

• Diminuir a oportunidade de aloimunizações, fenotipando- se o sangue do paciente e do doador;

• Lembrar que um paciente aloimunizado a um determinado antígeno de hemácias mais provavelmente tornar-se-á aloimunizado para outros antígenos;

• As transfusões só devem ser feitas com indicações precisas. Os pacientes devem ser aconselhados para avisarem a qualquer médico que os atenda pela primeira ou segunda vez sobre sua história de aloimunização. O cartão de identificação com o fenótipo das hemácias e os anticorpos detectados devem ser listados no prontuário médico; o paciente deve portar um cartão explicitando sua imunofenotipagem sangüínea e os anticorpos que ele possui.

Alguns pacientes altamente aloimunizados desenvolvem uma síndrome de anemia hemolítica autoimune. Nesse caso, o paciente pode tornar-se mais anêmico após transfusão. O teste de Coombs torna-se fortemente positivo. As hemácias incompatíveis transfundidas serão destruídas, além da destruição das próprias hemácias do paciente, podendo levar a insuficiência renal aguda. Esta síndrome ocorre pela produção de anticorpos dirigidos contra as próprias hemácias dos pacientes. Pode persistir por várias semanas e até 2 a 3 meses antes que desapareça. Uma transfusão posterior geralmente é complicada pela presença do anticorpo autoimune e requer testes hemoterápicos para se encontrar um sangue o menos incompatível possível para que se possa proceder à uma transfusão.

Com relação à presença de alo anticorpos a leucócitos, plaquetas e proteínas séricas, observar:

• Os pacientes transfundidos podem se tornar aloimunizados à antígenos presentes nos leucócitos e/ou plaquetas, sem o estarem às hemácias. Estes anticorpos podem levar a uma reação febril que é prevenida pela remoção dos leucócitos antes da transfusão. Os anticorpos contra as proteínas séricas podem causar reações alérgicas evitadas pelo uso profilático de antihistamínicos ou concentrado de hemácias lavadas.

A hepatite ou outras doenças transmitidas pelas transfusões sangüíneas tem a mesma incidência em pacientes com DF do que em outro tipo de doença.Em1991 a incidência de sorologia positiva para o vírus da Imunodeficiência adquirida (AIDS) em pacientes portadores de hemoglobina S era menor que 1% (49) .

O virus HTLV I (Human T Cell lymphoma virus) é um retrovírus isolado de pacientes com leucemia e linfoma de células T. O modo de transmissão é igual ao do HIV. Em 36 pacientes politransfundidos estudados no Rio de Janeiro,3 apresentaram soropositividade ao vírus HTLV I ( 61) .Um nível semelhante foi observado em Porto Alegre para o vírus da Hepatite C :de 38 pacientes com hemoglobinopatias hipertransfundidos,7 apresentaram-se soropositivos (25)

Num estudo sorológico de 45 pacientes com AF (observações não publicadas), obtivemos:

1. 15 dos 45 pacientes (33%) tiveram sorologias positivas para Hepatite C.
2. 5 dos 45 pacientes (11%) tiveram sorologias(HBSAg) para Hepatites B.
3. 4 dos 45 pacientes (8%) tiveram sorologia positiva para HTLV I.

Esse grau de contaminação é grande. É importante ter em mente o grande leque de companheiras/os ou filhos/as que esses pacientes possam contaminar caso não estejam adequadamente informados e principalmente, receber informações sobre o quadro evolutivo dessas patologias além de se ministrar o tratamento para as mesmas.

O evento inicial na patogenia da retinopatia da DF é a oclusão vascular que ocorre mais freqüentemente na retina periférica. A angiografia com fluoresceína evidencia a oclusão vascular nas arteríolas retinianas. As oclusões podem também ocorrer nos capilares e vênulas além das arteríolas, embora a oclusão das últimas seja mais comum.

A DF pode causar complicações oftalmológicas que acarretam em comprometimento da visão. O exame oftalmológico de um paciente com DF deve incluir uma completa avaliação da retina posterior e periférica com dilatação da pupila para que as complicações oculares sejam evidenciadas.

Retinopatia: A retina é muito sensível a hipoxia. Uma isquemia mesmo que temporária se perdurar por um tempo maior que dois minutos pode acarretar em infarto permanente da retina. Se o processo acometeu a mácula geralmente há perda da visão.

Embora as oclusões vasculares de retina sejam geralmente observadas na infância, a neovascularização retiniana geralmente ocorre na 2ª e 3ª décadas da vida. A neovascularização retini